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Nature:人类卵巢衰老是由哪些遗传因素决定的?

2021-09-13 01:36:16梅斯医学
核心提示:最近,研究人员利用自然绝经年龄(ANM)的正常变异对大约20万名欧洲血统的妇女进行评估,确定了290个卵巢老化的遗传决定因素。

在过去的150年里,发达国家的预期寿命从45岁增加到85岁,但生殖衰老(ANM)的时间却保持相对稳定(50-52岁)。已有的研究显示,卵细胞的遗传完整性随着年龄的增长而降低,自然生育能力在绝经前10年左右停止。越来越多的妇女选择推迟生育到高龄,这导致了辅助受孕技术的使用增加。保存卵细胞和卵巢组织可以延长生育能力,但它是有创的,而且每解冻一个成熟的卵细胞只有大约6.5%的怀孕机会,这种机会随着年龄的增长而减少。

ANM是由不可再生的卵巢储备决定的,它在胎儿发育过程中建立,并不断消耗,直到生殖衰老。DNA损伤反应(DDR)是调节生殖衰老的主要生物途径,全基因组关联研究(GWAS)、导致卵巢早衰(POI)的罕见单基因疾病和动物模型都强调了这点。更好地了解分子过程如何以及何时影响卵巢储备的建立和衰退,将为未来治疗不孕症和保存生育能力的策略提供信息。

最近,研究人员利用自然绝经年龄(ANM)的正常变异对大约20万名欧洲血统的妇女进行评估,确定了290个卵巢老化的遗传决定因素。这些常见的等位基因与ANM的临床极值有关;处于遗传易感性前1%的妇女,其卵巢早衰的风险与携带单基因FMR1突变的妇女相当。

该研究确定的基因座涉及广泛的DNA损伤反应(DDR)过程,包括关键DDR相关基因的功能缺失变异。与实验模型的结合研究表明,这些DDR过程在整个生命过程中发挥作用,形成了卵巢储备及其耗竭率。

此外,研究人员证明了对DDR途径的遗传学实验操作可以增加小鼠的生育能力并延长生殖期。使用确定的遗传变体进行的因果推理分析表明,延长妇女的生殖期可以改善骨骼健康,降低2型糖尿病的风险,但会增加激素敏感型癌症的风险。

这些发现使人们深入了解支配卵巢老化的机制,它们何时起作用,以及如何通过治疗方法针对它们来延长生育能力和预防疾病。

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